EMOFILIA: QUANDO LA DIAGNOSI GENETICA NON È SCONTATA

L’emofilia è definita “sporadica” nelle situazioni in cui non esiste una storia familiare della malattia e quando la persona affetta è la prima nella famiglia. In circa il 70% dei casi di emofilia A e B c’è una storia familiare. Pertanto, la prevalenza dell’emofilia sporadica è stimata intorno al 30%.

La designazione di “caso sporadico” può essere imprecisa e complessa, poiché include i casi di emofilia dovuti a tre possibilità differenti: una mutazione de novo (cioè di nuova comparsa) che si verifica solo nel feto, quando la madre non è portatrice; una madre portatrice che ha ereditato la variante patogena ma il bambino è il primo caso della famiglia; o un vettore che non ha ereditato la variante patogena.

Nei casi sporadici di emofilia è fondamentale identificare la fonte della variante che causa l’emofilia nel contesto della consulenza genetica e fare una stima del rischio per le gravidanze future, in particolare quando la madre non sembra essere portatrice della variante.

Con il termine “mosaicismo” ci si riferisce al ritrovamento di due o più popolazioni distinte di cellule con DNA differente in un individuo. Il mosaicismo è un evento abbastanza comune nelle malattie genetiche umane: il 10%-20% di mosaicismo è stato osservato, ad esempio, nel retinoblastoma, nella distrofia muscolare di Duchenne e nella sclerosi tubercolare. La maggior parte delle famiglie presenta più di un paziente con la malattia, che la trasmette attraverso diverse generazioni. Nell’emofilia, invece, circa il 30% dei casi è sporadico, con un solo paziente all’interno di una famiglia, che presenta una mutazione insorta spontaneamente. Molti studi hanno stimato che la maggior parte delle madri dei pazienti sporadici sono portatrici, segnalando anche che il mosaicismo somatico nell’emofilia può rappresentare un evento abbastanza comune, con una proporzione di circa il 13%. Di solito, il mosaicismo viene scoperto solo quando porta a condizioni ereditarie in più bambini della famiglia.

Il rilevamento dello stato di mosaicismo con le più recenti tecnologie, utilizzando più tessuti che sono relativamente accessibili (come sangue, follicoli piliferi, spazzolatura buccale, campioni di urina), è molto informativo per i clinici. È importante anche per i portatori e le loro famiglie, al fine di quantificare il rischio nella consulenza prenatale.

Le attuali linee guida raccomandano vivamente di non affermare che la madre di un emofiliaco non è portatrice, anche quando la variante causale non è identificata nel suo DNA. Nel caso di una variante patogena non rilevabile in più tessuti, le nuove tecnologie riducono drasticamente la possibilità che la madre sia una portatrice di un mosaico somatico. Quando la madre probabilmente non è una portatrice, si dovrebbe prendere in considerazione la diagnosi prenatale.

In futuro, le tecnologie di analisi genetica consentiranno la previsione del fenotipo patologico del nascituro, che eviterà così procedure diagnostiche invasive per le donne in gravidanza, senza rischi per il feto.

 

Fonte:

  • Lannoy N, Hermans C. Genetic mosaicism in haemophilia: A practical review to help evaluate the risk of transmitting the disease. Haemophilia. 2020;00:1– 9. https://doi.org/10.1111/hae.13975
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Fase dell’emostasi durante la quale si verifica la formazione del coagulo.

Si tratta di un processo articolato, costituito da numerose reazioni biochimiche che si susseguono secondo uno schema ben preciso e che vedono il coinvolgimento di numerose proteine, tra cui i fattori della coagulazione, la trombina ed il fibrinogeno.

Prodotto contenente un’elevata concentrazione di fattore VIII in forma liofilizzata, e che viene impiegato per la terapia sostitutiva adibita al trattamento dell’emofilia A.

Versamento di sangue che si verifica in corrispondenza di un’articolazione, ossia il punto di giuntura tra due o più ossa.

Gli emartri sono i fenomeni emorragici più frequenti nei pazienti affetti da emofilia, e provocano gonfiore ed arrossamento dell’articolazione, che diventa calda e dolorante.

L’esposizione prolungata dell’articolazione all’infiammazione generata dall’accumulo di sangue può provocare l’insorgenza di patologie articolari.

Condizione che si verifica quando l’attività del fattore VIII è compresa tra il 5% ed il 40%.

Condizione che si verifica quando l’attività del fattore VIII è compresa fra 1% e 5%.

Malattia ereditaria di origine genetica caratterizzata da una carenza del fattore VIII della coagulazione, che espone chi ne è affetto ad un elevato rischio di emorragie, sia interne che esterne. L’emofilia di tipo A si manifesta principalmente nei maschi, mentre le femmine possono sono perlopiù portatrici sane.

Alcune delle manifestazioni tipiche della malattia sono emartri (emorragie articolari) ed ematomi (emorragie muscolari).

Fuoriuscita di sangue dai vasi sanguigni che si verifica in seguito al danneggiamento delle loro pareti.

L’emorragia si definisce interna nei casi in cui il sangue defluisce in una cavità naturale del corpo, o esterna quando il sangue si riversa all’esterno o in una cavità comunicante con l’esterno.

Proteina appartenente alla categoria dei fattori della coagulazione, un gruppo di enzimi che prendono parte al processo di coagulazione del sangue.

È codificato da un gene localizzato sul braccio lungo del cromosoma X.

Il fattore VIII è noto anche come fattore antiemofilico (AMF).

Gruppo di proteine dotate di funzioni enzimatiche coinvolte nel processo di formazione del coagulo.

I fattori della coagulazione sono contrassegnati da numeri romani, anche se ciascun di essi possiede anche un nome esteso.

Alcuni di loro sono prodotti dal fegato, mentre altri vengono sintetizzati dalle cellule endoteliali, che costituiscono il rivestimento interno dei vasi sanguigni.

Danni che si verificano a carico delle articolazioni, e che ne impediscono il regolare funzionamento, compromettendo le capacità di movimento di chi ne è affetto.

Nel paziente affetto da emofilia, le patologie articolari sono generalmente la conseguenza di emartri ricorrenti.