COAGULAZIONE E INFIAMMAZIONE: IL FATTORE VIII COME CHIAVE DI VOLTA

I progressi della ricerca raggiunti negli ultimi anni hanno contribuito a mettere in luce la complessità dell’emofilia, una patologia nella quale la carenza di fattore VIII non si limita a compromettere la coagulazione del sangue, ma altera anche altre funzioni all’interno dell’organismo, con importanti conseguenze sulla salute del paziente.

In particolare, si è notato che i pazienti affetti da emofilia mostrano spesso due sintomi tra loro strettamente correlati: uno stato infiammatorio cronico simile a quello che si riscontra in altre patologie, come diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari, ed un forte rallentamento nel processo di guarigione delle ferite. Uno studio ha dimostrato che entrambi questi sintomi sono provocati da un malfunzionamento del sistema immunitario dovuto alla carenza di fattore VIII, ed ha anche chiarito le modalità secondo le quali questo avviene.

Nei soggetti sani, nel momento in cui si crea una ferita, si ha l’immediata attivazione della cascata dei fattori della coagulazione, cui prende parte anche il fattore VIII. Questa cascata porta alla formazione del coagulo, il quale non ha solo la funzione di impedire l’insorgenza di un’emorragia, ma anche quella di richiamare speciali cellule immunitarie normalmente circolanti nel sangue, i monociti, presso il luogo della ferita. Quando i monociti giungono in prossimità del coagulo e vi entrano in contatto, vengono stimolati a trasformarsi in macrofagi, delle cellule di grandi dimensioni che svolgono un ruolo cruciale nella difesa del nostro organismo.

I macrofagi possono essere attivati in due diverse modalità:

  • la prima ad essere attivata è solitamente la modalità M1, o modalità pro-infiammatoria, durante la quale i macrofagi stimolano la reazione infiammatoria per difendere l’organismo da eventuali minacce esterne, come virus o batteri;
  • una volta che il rischio di infezioni è stato scongiurato, i macrofagi passano in modalità M2, o modalità rigenerativa. I macrofagi M2 hanno il compito di arrestare l’infiammazione e promuovere la riparazione dei tessuti danneggiati, oltre a quello di “ripulire” la zona ferita rimuovendo residui di tessuto danneggiato, globuli rossi ed emoglobina, grazie ad un processo chiamato fagocitosi.

Si pensa che la fibrina, cioè la componente del coagulo che si forma alla fine del processo di coagulazione, giochi un ruolo essenziale nel comunicare ai macrofagi quale tra le due modalità debbano attivare.

Nei pazienti affetti da emofilia A, la carenza di fattore VIII impedisce la produzione di fibrina, generando un conseguente squilibrio nella regolazione dell’attivazione dei macrofagi, che tenderanno ad attivare e a mantenere prevalentemente la modalità M1, ossia quella pro-infiammatoria, a discapito della modalità M2, cioè quella rigenerativa, che risulta essere molto meno presente del normale.

Questa alterazione si traduce nella generazione di uno stato infiammatorio cronico e in un significativo rallentamento della guarigione dei tessuti. La ridotta attività di “pulizia” legata ai macrofagi M2, inoltre, diventa particolarmente problematica nel momento in cui il danno si verifica in prossimità di un’articolazione, in quanto porta ad un accumulo di emoglobina che è stata identificata come la principale causa di emartri.

Gli Autori dello studio suggeriscono che la supplementazione di fattore VIII mediante terapia di sostituzione possa avere degli effetti benefici anche sulla regolazione dell’attivazione dei macrofagi, poiché consentirebbe la produzione di fibrina. Ad ogni modo, l’alterazione della funzione immunitaria associata all’emofilia pare essere dovuta a meccanismi particolarmente complessi, per cui un approccio profilattico vincente che possa rivelarsi efficace nel prevenire tali anomalie non dovrebbe mirare ad alti livelli di fattore VIII nel sangue del paziente soltanto in alcuni momenti della sua vita, ma in maniera costante e duratura.

 

Fonte:

Knowles L. M. et al, Macrophage Polarization is Deregulated in Haemophilia. Thromb Haemost 2019; 119:234–245.

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Fase dell’emostasi durante la quale si verifica la formazione del coagulo.

Si tratta di un processo articolato, costituito da numerose reazioni biochimiche che si susseguono secondo uno schema ben preciso e che vedono il coinvolgimento di numerose proteine, tra cui i fattori della coagulazione, la trombina ed il fibrinogeno.

Proteina appartenente alla categoria dei fattori della coagulazione, un gruppo di enzimi che prendono parte al processo di coagulazione del sangue.

È codificato da un gene localizzato sul braccio lungo del cromosoma X.

Il fattore VIII è noto anche come fattore antiemofilico (AMF).